E se algumas pessoas nascessem com uma configuração metabólica que as tornasse mais saudáveis, ao impedir a acumulação de gordura no fígado e no sangue, reduzir a glicemia e prevenir a diabetes tipo 2? Isto poderia ajudá-las a evitar diversos problemas de saúde.
Num estudo publicado na Nature, que analisou mais de um milhão de pessoas em três continentes, investigadores identificaram mutações raras num gene que parecem proporcionar uma proteção notável contra a diabetes, as doenças cardíacas e outras doenças cardiometabólicas.
As doenças cardiometabólicas são a principal causa de morte no mundo e estão associadas a cerca de 1 em cada 3 mortes nos EUA.
Mutações no gene FNIP1 e proteção cardiometabólica
Os cientistas chegaram ao gene, denominado FNIP1, enquanto procuravam variantes genéticas ligadas ao rácio entre triglicéridos (TG) e colesterol de lipoproteínas de alta densidade (HDL), ou colesterol HDL.
"Quanto mais elevado for este rácio, maior é o risco de doença metabólica", afirma o geneticista Luca Lotta, da Regeneron Pharmaceuticals, que co-liderou o estudo.
As mutações específicas de FNIP1 são incomuns: nesta investigação, cerca de 1 em cada 7.000 participantes era portador de uma variante.
Apenas 155 das pessoas analisadas apresentavam estas mutações que "truncam proteínas", mas as diferenças metabólicas observadas foram marcantes. No conjunto, este grupo tinha uma probabilidade cerca de 60 percent inferior de desenvolver doenças cardiometabólicas.
O gene FNIP1 codifica a proteína 1 de interação com a foliculina, que, em condições normais, atua juntamente com outra proteína, a foliculina, para travar o gasto energético celular e permitir que o organismo armazene energia.
Esta via ajuda a regular as mitocôndrias, estruturas das células que produzem energia, bem como a maquinaria responsável pela decomposição e reciclagem dos componentes celulares. Quando FNIP1 é parcialmente desativado e produz uma proteína disfuncional, esse travão parece ser levantado, levando o organismo a gastar energia.
Os autores do estudo recorreram a bases de dados de vários países para reunir uma amostra de mais de um milhão de pessoas e analisar as variantes raras em relação ao rácio TG:HDL. (Hindy et al., Nature, 2026)
"Estes indivíduos consomem, armazenam e utilizam mais energia do que as pessoas sem essas mutações, e esse é o fator protetor", diz Lotta.
Os investigadores também encontraram indícios deste mecanismo em experiências laboratoriais. O silenciamento de FNIP1 em células hepáticas humanas ativou genes envolvidos na queima de gordura. Em ratinhos, a manipulação de uma via semelhante protegeu animais alimentados com uma dieta rica em gordura e frutose contra o aumento de gordura, ao mesmo tempo que melhorou a sensibilidade à insulina e reduziu a gordura e as lesões no fígado.
Distribuição da gordura e diferenças entre sexos
Curiosamente, esta variante genética parece influenciar o local onde a gordura corporal é armazenada.
A investigação indica que o local de acumulação da gordura afeta a saúde cardiometabólica: a gordura visceral, geralmente localizada em redor dos órgãos e na zona abdominal, é mais nociva do que a gordura subcutânea armazenada nas nádegas, ancas e coxas. A distribuição mais saudável da gordura nas pessoas com a variante genética poderá ser determinante para os seus melhores resultados de saúde.
Houve ainda uma diferença relevante associada ao sexo. Embora o trabalho se tenha centrado em FNIP1, a equipa identificou outros 58 genes relacionados. A maioria apresentou efeitos muito semelhantes em homens e mulheres.
No entanto, as variantes raras do gene PDE3B tinham uma associação mais forte com um rácio TG:HDL favorável nas mulheres do que nos homens. Este resultado é particularmente interessante porque PDE3B já está implicado na distribuição da gordura.
Os investigadores afirmam que o perfil metabólico provocado pela perturbação de FNIP1 partilha algumas semelhanças com o que ocorre com os fármacos GLP-1, que transformaram nos últimos anos o tratamento da obesidade e da diabetes tipo 2.
Contudo, existe uma distinção importante: os medicamentos GLP-1 atuam sobretudo através da sinalização hormonal, enquanto FNIP1 parece afetar a maquinaria fundamental do organismo que determina se a energia é queimada ou armazenada.
O potencial terapêutico de FNIP1 e os seus limites
Segundo a empresa farmacêutica que liderou a investigação, isto faz de FNIP1 um potencial alvo para medicamentos - pelo que esse "potencial" poderá estar a suportar uma carga considerável.
A evolução poderá explicar porque é que uma mutação deste tipo é tão rara. Durante grande parte da história humana, possuir um organismo eficiente a conservar calorias teria sido uma vantagem. Atualmente, num ambiente com abundância de alimentos densos em calorias, essa mesma poupança metabólica pode ser menos útil.
"Hoje em dia, vivemos num ambiente muito rico em calorias, e não há precedente histórico para isto", diz Lotta.
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Mas, antes de alguém começar a procurar um comprimido que bloqueie FNIP1, há uma questão bastante importante a esclarecer: o que acontece exatamente quando este travão metabólico é deliberadamente desativado?
Ainda não se sabe se desligar FNIP1 de forma segura através de um medicamento reproduziria os benefícios observados em pessoas que transportam naturalmente estas mutações. Os investigadores salientam que a interrupção total desta via pode provocar problemas graves.
O estudo é mais um exemplo do poder da genética humana para revelar o que acontece quando a natureza desativa acidentalmente um componente da nossa biologia. As mutações raras podem indicar aos cientistas que vias biológicas poderão merecer ser visadas.
"Estas mutações incrivelmente raras, que poderão ter sido desfavoráveis durante muitos milénios, são agora favoráveis ao organismo", afirma Lotta.
Esta investigação foi publicada na Nature.
Este artigo foi verificado por Rebecca Dyer e editado por Rebecca Dyer. Embora tenhamos orgulho no nosso processo, somos apenas humanos. Se detetar um erro, informe-nos.
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